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【转载】大脑中含有过多的突触可引发自闭症  

2014-08-24 09:23:38|  分类: 科学松鼠会 |  标签: |举报 |字号 订阅

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哥伦比亚大学医学中心的一组神经科学家的研究报告说,自闭症儿童和青少年的大脑之所以会出现多余的突触,这是因为正常大脑在发育期间的“删除”过程缓慢造成的。


科学探索

 
这个图像显示自闭症患者的神经元(左)和对照组的神经元(右),神经元上的脊柱表明突触的位置。
 

  这个图像显示自闭症患者的神经元(左)和对照组的神经元(右),神经元上的脊柱表明突触的位置。(图片来源:唐国美博士和Mark S. Sonders博士/哥伦比亚大学医学中心)

 

  哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的一组神经科学家的研究报告说,自闭症儿童和青少年的大脑之所以会出现多余的突触,这是因为正常大脑在发育期间的“删除”过程缓慢造成的。因为突触是神经元相互连接和沟通的位点,所以过多的突触有可能对大脑功能产生深远的影响。相关文章发表于2014年8月21日的《Neuron》杂志上。

  研究人员发现,一种恢复正常的突触删除的药物可改善小鼠的自闭样行为,即使是在行为出现之后才给予药物。

  “这个重要的发现,可能导致一种新的和急需的自闭症治疗策略,” 杰弗里·利伯曼博士说,他是CUMC精神病学系主任和劳伦斯·c·科尔布教授,以及纽约州精神病研究所的负责人,他并没有参加这项研究。

  虽然药物雷帕霉素的副作用,可能会妨碍它在自闭症患者中发挥作用。“事实上,我们看到的行为变化表明,孩子被确诊为患有自闭症后,如果我们能够找到一种更好的药物,这仍然有可能被治愈,” 这项研究的资深研究员戴维·苏尔寿博士说,他是CUMC精神病学系、神经学系以及药理学系的神经生物学教授。

  在正常大脑发育期间,突触的爆发式形成是发生在婴幼儿时期,特别是在皮层中,该区域涉及了自闭症行为;这些皮层突触在青春期后期大约被删除了一半。已知,突触受到许多与自闭症相关的基因影响,因此一些研究人员推测,自闭症患者可能有更多的突触。

  为了检验这一假设,论文的共同作者、CUMC神经学系的副教授唐国美(音译,Guomei Tang)博士,检查了死于其他原因的患有自闭症的儿童大脑。13个大脑来自于年龄为2至9岁的儿童,另外13个大脑来自于年龄为13至20岁的孩子,还有来自于没有自闭症孩子的22个大脑作为对照组。

  唐博士通过计算从这些皮层神经元分出来的微型脊柱的数量,来测量每个大脑的一小部分组织的突触密度。每个脊柱通过突触与另一个神经元相连接。

  她发现,童年后期,控制大脑的脊柱密度大约下降了一半,但只有16%的自闭症患者的大脑才出现这种情况。

  “这是首次,有人找到并见到自闭症儿童的发育过程中缺乏突触删除,” 苏尔寿博士说,“虽然,从老年患者和自闭样行为的小鼠的大脑中,一些大脑区域被检测出具有较少的突触。”

  导致突触删除缺乏的线索也在患者的大脑中发现了,研究人员发现,自闭症儿童的脑细胞充满了旧和损坏的组件,以及非常缺乏一种称为“自噬”的降解途径。细胞使用自噬(来自于希腊的术语,自食)来降解它们自身的组件。

  使用自闭症的小鼠模型,研究人员追踪突触删除缺陷时,发现一种名为mTOR的蛋白质。他们发现,当mTOR蛋白过度活跃时,脑细胞就会失去很多 “自我吞噬”的能力。如果没有这种能力,小鼠的大脑就不能够进行正常的删除,从而含有过多的突触。“虽然,人们通常认为,学习是需要形成新的突触,” 苏尔寿博士说,“然而,去除不恰当的突触可能是同等重要的。”

  研究人员通过给予一种抑制mTOR的药物雷帕霉素,能够恢复正常的细胞自噬和突触删除,并扭转了小鼠的自闭样行为。即使小鼠的行为已经发展,这些药物仍然有效。这些结果表明,这样一种方法可以用于治疗已被确诊的患者。

  由于几乎所有的自闭症患者的大脑中,也发现了大量过度活跃的mTOR,所以同样的过程可能也发生在自闭症儿童中。

  苏尔寿博士说,“这项发现值得注意的是,被认为与自闭症有关的数百个基因,但几乎所有的人类受试者都有过度活跃的mTOR和细胞自噬的减少,以及所有似乎都缺乏正常的突触删除。这表示,对于许多人来说,也许大多数的基因都集中于mTOR /自噬途径中,就像许多支流以相同的方式都领先进入密西西比河。过度活跃的mTOR和细胞自噬的减少,通过阻断正常的突触删除,可能会形成适当的学习行为,这可能是自闭症的一个统一特点。”

  西蒙斯基金会的资深科学家艾伦·帕克博士资助了这项研究,他说,对于理解自闭症患者的大脑发生了什么来说,这项研究是一个重要的进步。

  “目前的观点认为,自闭症是异质的,具有潜在的、可能有作用的数百个基因。这是一个非常广泛的范围,所以现在的目标是,要了解这些数百个基因簇为何连成数量较小的通路,这将为潜在的治疗方法提供更好的线索,” 他说。

  “mTOR途径看起来当然像这些途径之一。筛选mTOR和自噬活性可能为诊断自闭症的某些功能提供装置,以及使这些途径正常化可能可能有助于治疗突触功能障碍和治疗疾病。”(来源:生物帮)


  原文摘要:

Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits

Guomei Tang, Kathryn Gudsnuk, Sheng-Han Kuo, Marisa L. Cotrina, Gorazd Rosoklija, Alexander Sosunov, Mark S. Sonders, Ellen Kanter,Candace Castagna, Ai Yamamoto, Zhenyu Yue, Ottavio Arancio, Bradley S. Peterson, Frances Champagne, Andrew J. Dwork,James Goldman, David Sulzer

  Developmental alterations of excitatory synapses are implicated in autism spectrum disorders (ASDs). Here, we report increased dendritic spine density with reduced developmental spine pruning in layer V pyramidal neurons in postmortem ASD temporal lobe. These spine deficits correlate with hyperactivated mTOR and impaired autophagy. In Tsc2+/? ASD mice wher mTOR is constitutively overactive, we observed postnatal spine pruning defects, blockade of autophagy, and ASD-like social behaviors. The mTOR inhibitor rapamycin corrected ASD-like behaviors and spine pruning defects in Tsc2+/ mice, but not in Atg7CKO neuronal autophagy-deficient mice or Tsc2+/?:Atg7CKO double mutants. Neuronal autophagy furthermore enabled spine elimination with no effects on spine formation. Our findings suggest that mTOR-regulated autophagy is required for developmental spine pruning, and activation of neuronal autophagy corrects synaptic pathology and social behavior deficits in ASD models with hyperactivated mTOR.

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