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【转载】颠覆传统认知 促癌蛋白实际上激活抑癌基因  

2014-07-07 12:59:26|  分类: 科学松鼠会 |  标签: |举报 |字号 订阅

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加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员说,调节细胞周期进程(细胞分裂和复制的过程)中必不可少的一种蛋白质,实际上激活一个关键的抑癌基因,而不是像以前认为的那样使它失活。


科学探索

 
颠覆传统认知 促癌蛋白实际上激活抑癌基因
 

  加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员说,调节细胞周期进程(细胞分裂和复制的过程)中必不可少的一种蛋白质,实际上激活一个关键的抑癌基因,而不是像以前认为的那样使它失活。

  “这项发现是我的实验室20年来的研究结果,” 加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子系的教授史蒂文·f·道迪博士说。“它完全颠覆了一个传统的认知,即一个称为p16-细胞周期蛋白D通路(癌症中最常见的遗传通路突变)促进所有肿瘤细胞的细胞周期进程的一个基本方面。”这项研究结果发表于《eLife》杂志上。

  细胞周期蛋白D是在细胞复制的第一阶段期间合成的,被认为有助于促进复杂的,多阶段的过程,其中包括与视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的相互作用,Rb蛋白的功能是通过抑制细胞周期进程防止细胞过度生长,直到细胞准备分裂。RB是一个抑癌基因。

  几个主要的癌症相关的Rb突变和功能失调,以及细胞周期蛋白D一直被描述为促进癌症的一个致癌基因,因为它被认为是通过一种叫做磷酸化的过程,使Rb的抑癌功能失活。

  道迪和他的同事们精心计算细胞周期进程期间的磷酸盐添加到Rb的数量。这多达14个,但科学家发现,细胞周期蛋白D只增加了一个单磷酸,且只有细胞周期进程的早期G1期的14个位点中的一个,基本上有14个不同亚型的Rb。单磷酸盐的作用是激活RB,不使它失活,这个认知已超过了20年。

  研究人员说,这项研究从根本上改变了对G1期细胞周期调控和许多癌症相关的分子起源的理解。非常重要的是要明白一个基因通路的实际功能和中断它的后果,尤其是细胞周期蛋白D的多种药物抑制剂用于乳腺癌的临床试验测试这种情况下。(来源:生物帮)


  原文摘要:

Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation

Anil MNarasimha,ManuelKaulich,Gary SShapiro,Yoon JChoi,PiotrSicinski,Steven FDowdy

  The widely accepted model of G1 cell cycle progression proposes that cyclin D:Cdk4/6 inactivates the Rb tumor suppressor during early G1 phase by progressive multi-phosphorylation, termed hypo-phosphorylation, to release E2F transcription factors. However, this model remains unproven biochemically and the biologically active form(s) of Rb remains unknown. In this study, we find that Rb is exclusively mono-phosphorylated in early G1 phase by cyclin D:Cdk4/6. Mono-phosphorylated Rb is composed of 14 independent isoforms that are all targeted by the E1a oncoprotein, but show preferential E2F binding patterns. At the late G1 Restriction Point, cyclin E:Cdk2 inactivates Rb by quantum hyper-phosphorylation. Cells undergoing a DNA damage response activate cyclin D:Cdk4/6 to generate mono-phosphorylated Rb that regulates global transcription, whereas cells undergoing differentiation utilize un-phosphorylated Rb. These observations fundamentally change our understanding of G1 cell cycle progression and show that mono-phosphorylated Rb, generated by cyclin D:Cdk4/6, is the only Rb isoform in early G1 phase.

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